Dưới thời Việt Nam Cộng hòa, huyện Mỹ Xuyên ngày nay là quận Mỹ Xuyên thuộc tỉnh Ba Xuyên.

Tháng 2 năm 1976, huyện Mỹ Xuyên thuộc tỉnh Hậu Giang, gồm thị trấn Mỹ Xuyên và 10 xã: Đại Tâm, Gia Hòa, Hòa Tú, Ngọc Tố, Tài Văn, Tham Đôn, Thạnh Phú, Thạnh Qưới, Thạnh Thới An, Viên An.

Ngày 7 tháng 7 năm 1982, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định số 111-HĐBT về việc phân vạch địa giới xã thuộc tỉnh Hậu Giang:

• Chia xã Thạnh Quới thành hai xã lấy tên là xã Thạnh Quới và xã Thạnh Hưng.
• Chia xã Thạnh Phú thành hai xã lấy tên là xã Thạnh Phú và xã Thạnh Lợi.
• Chia xã Đại Tâm thành hai xã lấy tên là xã Đại Tâm và xã Đại Trí.
• Chia xã Tham Đôn thành hai xã lấy tên là xã Tham Đôn 1 và xã Tham Đôn 2.
• Chia xã Tài Văn thành hai xã lấy tên là xã Tài Văn và xã Tài Chương.
• Chia xã Gia Hòa thành hai xã lấy tên là xã Gia Hòa Tây và xã Gia Hòa Đông.
• Chia xã Viên An thanh ba xã lấy tên là xã Viên An, xã Viên Bình và xã Viên Hòa.
• Chia xã Ngọc Tố thành ba xã lấy tên là xã Ngọc Tố, xã Ngọc Đông và xã Ngọc Anh.
• Chia xã Hòa Tú thành ba xã lấy tên là xã Hòa Tú, xã Hòa Phú và xã Hòa Đức.
• Chia xã Thạnh Thới An thành 4 xã lấy tên là xã Thạnh Thới An, và xã Thạnh Thới Thuận, xã Thạnh Thới Hòa và xã Thạnh Thới Bình.

Ngày 16 tháng 9 năm 1989, địa giới của huyện Mỹ Xuyên có sự thay đổi:

• Hợp nhất xã Thạnh Qưới và xã Thạnh Hưng thành một xã lấy tên là xã Thạnh Qưới.
• Hợp nhất xã Thạnh Phú và xã xã Thạnh Lợi thành một xã lấy tên là xã Thạnh Phú.
• Hợp nhất xã Đại Tâm và xã Đại Trí thành một xã lấy tên là xã Đại Tâm.
• Hợp nhất xã Tham Đôn 1 và xã Tham Đôn 2 thành một xã lấy tên là xã Tham Đôn.
• Hợp nhất xã Tài Văn và xã Tài Chương thành một xã lấy tên là xã Tài Văn.
• Hợp nhất xã Thạnh Thới An và xã Thạnh Thới Hòa thành một xã lấy tên là xã Thạnh Thới An.
• Hợp nhất xã Thạnh Thới Thuận và xã Thạnh Thới Bình thành một xã lấy tên là xã Thạnh Thới Thuận.
• Giải thể xã Gia Hòa Đông và xã Gia Hòa Tây để thành lập hai xã lấy tên là xã Gia Hòa 1 và xã Gia Hòa 2.
• Giải thể xã Viên Hòa, nhập địa bàn vào xã Viên An và xã Viên Bình.
• Giải thể xã Ngọc Anh, nhập địa bàn vào xã Ngọc Tố và xã Ngọc Đông.
• Giải thể xã Hòa Tú, xã Hòa Phú và xã Hòa Đức để thành lập xã Hòa Tú 1 và xã Hòa Tú 2.

Ngày 26 tháng 12 năm 1991, Quốc hội khóa VII thông qua Nghị quyết chia tỉnh Hậu Giang thành tỉnh Cần Thơ và tỉnh Sóc Trăng, huyện Mỹ Xuyên thuộc tỉnh Sóc Trăng.

Cuối năm 2008, huyện Mỹ Xuyên có thị trấn Mỹ Xuyên và 15 xã: Đại Tâm, Gia Hòa 1, Gia Hòa 2, Hòa Tú 1, Hòa Tú 2, Ngọc Đông, Ngọc Tố, Tài Văn, Tham Đôn, Thạnh Phú, Thạnh Qưới, Thạnh Thới An, Thạnh Thới Thuận, Viên An, Viên Bình.

Ngày 23 tháng 12 năm 2009, Chính phủ Việt Nam ban hành nghị quyết số 64/NQ-CP về việc điều chỉnh các xã, huyện thuộc tỉnh Sóc Trăng. Theo đó tách 18.897,59 ha diện tích tự nhiên và 55.031 nhân khẩu của huyện Mỹ Xuyên (bao gồm toàn bộ diện tích tự nhiên và dân số của các xã: Thạnh Thới An, Thạnh Thới Thuận, Tài Văn, Viên An, Viên Bình) để thành lập huyện mới Trần Đề.

Như vậy, huyện Mỹ Xuyên còn lại 37.095,15 ha diện tích tự nhiên và gần 160.000 nhân khẩu; có 11 đơn vị hành chính trực thuộc, bao gồm thị trấn Mỹ Xuyên và các xã: Đại Tâm, Tham Đôn, Thạnh Phú, Ngọc Đông, Thạnh Quới, Hòa Tú 1, Gia Hòa 1, Gia Hòa 2, Ngọc Tố, Hòa Tú 2.